本文内容整理自日本内分泌外科协会JAES甲状腺微小癌工作组2021年发表的共识声明，原文发表于美国《甲状腺》杂志。该声明围绕成人低风险甲状腺微小乳头状癌PTMC要不要主动监测、哪些情况必须及时进行甲状腺癌手术、随访如何实施等问题，给出了适应症的判断标准与具体策略。
摘要
背景 如何管理低风险乳头状甲状腺微癌即PTMC，分期为T1aN0M0，最近成为一个重要的临床问题。自1990年代以来，日本的两个中心对低风险PTMC进行了前瞻性临床试验，报告了良好的结果。因此，这一政策在全球范围内逐渐被采纳，以避免过度治疗的情况发生。然而，并非所有PTMC都适合进行主动监测，许多医生在日常临床实践中仍然犹豫不决。由日本内分泌外科协会创建的PTMC管理工作组收集并分析了文献证据，并制定了关于主动监测的适应症和具体策略的共识声明，以促进对被诊断为低风险PTMC的成年患者的管理。
总结 这些声明为T1aN0M0低风险PTMC的成年患者提供了主动监测的适应症。临床淋巴结转移、远处转移、因癌症侵袭导致喉返神经RLN麻痹的肿瘤应立即手术。突入气管腔的肿瘤也应立即手术。对细胞学上怀疑为侵袭性亚型的肿瘤建议立即手术。对于黏附于气管或位于RLN走向上的肿瘤，也建议立即手术。实际策略包括主动监测实施中的诊断、决策、随访和监测。老年患者中，低风险PTMC的进展率较低。然而，我们建议在条件允许的情况下继续进行主动监测。未来优化低风险PTMC管理的任务也进行了描述，包括分子标志物和患者自报的结果。
结论 一个合适的多学科团队对于在主动监测开始时及其过程中准确评估原发肿瘤和淋巴结，并与个体患者达成共同决策是必要的。如果合理应用，低风险PTMC的主动监测是一种安全的管理策略，能够提供良好的结果，并以低成本维持生活质量。
引言
甲状腺癌的发病率在全球范围内迅速增加。这种增加通常归因于对小型乳头状甲状腺癌即PTC的检测增加，尤其是在超声检查US和超声引导下细针穿刺细胞学FNAC等影像学技术广泛应用后。小型PTC以前主要在尸检中被发现。甲状腺癌的死亡率保持稳定，因此对小型PTC的过度诊断和过度治疗的担忧日益增加。自1990年代以来，日本的两个机构，Kuma医院和癌症研究所医院CIH，对低风险即T1aN0M0的乳头状甲状腺微癌PTMC进行了前瞻性临床研究，采用主动监测。这些研究显示了积极的结果。第一，癌症生长和新出现淋巴结转移LNM的发生率较低。第二，接受手术的患者中，肿瘤生长或新出现的LNM没有导致危及生命的复发或死亡。第三，在主动监测期间，没有患者出现远处转移或因甲状腺癌死亡。基于这些发现，主动监测被纳入2010年日本内分泌外科医师协会和日本甲状腺外科协会，这两个协会在2018年合并，成立了现在的日本内分泌外科协会，其甲状腺结节临床治疗指南将主动监测列为一种管理策略。2015年，这一管理策略被美国甲状腺协会的甲状腺结节和分化型甲状腺癌成人患者管理指南视为一种替代管理策略。
主动监测在全球范围内逐渐被接受，成为低风险PTMC的一种可行管理选择。实际上，根据JAES成员机构在2018年的调查，当时53.8%的低风险PTMC成人患者在这些日本机构中接受主动监测。然而，许多医疗提供者在实际操作中仍对提供主动监测存在各种担忧。因此，JAES成立了一个关于PTMC管理的专家组，制定了关于主动监测适应症和策略的共识声明，以促进这一管理替代方案在被诊断为低风险PTMC的成人患者中的实施。
方法
JAES关于甲状腺微小癌PTMC管理的工作组成员由JAES董事会任命，包括11名内分泌、甲状腺外科医生、1名头颈外科医生、1名内分泌学家和1名专门研究甲状腺疾病的病理学家。作为共识方法，我们根据工作组的调整采用了名义小组过程。
相关的临床问题是工作组成员一起讨论出来的。我们通过PubMed、Cochrane图书馆和Ichushi web等搜索引擎，搜索了截至2019年6月的英文和日文相关文献，并进行了额外的手动查找。我们确定了六项关于低风险PTC成人患者主动监测的临床研究，见表1，但未发现比较立即手术与观察性管理结果的随机研究。这些声明尽可能基于科学证据，在证据不足的情况下，我们根据成员的共识决定，应用了目前认为合适的原则。对证据的分级被认为不适合当前的共识声明。
表1 低风险乳头状甲状腺微癌患者主动监测的临床研究
一、诊断与决策
1 主动监测和PTMC的立即手术指征
PTMC被定义为最大直径不超过10毫米的PTC。主动监测的候选者是患有低风险PTMC的成年患者。表2列出了适合手术的PTMC。具有高风险特征的PTMC，包括临床淋巴结转移、远处转移，尽管远处转移非常罕见，以及侵袭邻近器官，特别是气管和喉返神经RLN，具有这些特征的患者应立即进行手术，并在适当情况下给予术后放射性碘治疗。微观淋巴结转移在中央颈部和侧颈部的发生率相对较高，即使在临床上淋巴结阴性的PTMC中，当这些区域被预防性切除时也如此。然而，根据接受主动监测的患者的结果，这种微观转移变得临床明显的比例似乎较低。在临床淋巴结转移出现后进行的转换手术成功，且未对患者预后产生影响。此外，FNAC特征提示PTC的侵袭性亚型，比如高细胞变种，建议尽快手术，尽管缺乏直接证据，且仅根据FNAC怀疑此类亚型在实践中并不容易诊断。Kuo等人调查了18260例常规PTMC的手术病例，发现97例高细胞变种PTMC和90例弥漫性硬化变种PTMC。研究人员还发现，弥漫性硬化变种PTMC的甲状腺外扩展ETE和淋巴结转移的发生率显著高于常规PTMC，而高细胞变种PTMC的肿瘤显著更大，肿瘤多发性和ETE的发生率也高于常规PTMC。对于黏附于气管或位于RLN走向的肿瘤，也建议尽快手术，尽管这些特征不一定具有生物学上的侵袭性。
表2 未经主动监测的乳头状甲状腺微小癌立即手术的指征
① 存在临床淋巴结转移或远处转移，但较为罕见
② 临床明显侵入喉返神经或气管
③ 细胞学诊断为侵袭性亚型乳头状甲状腺癌，但较为罕见
④ 肿瘤附着于气管，可能侵犯
⑤ 肿瘤位于喉返神经的走行路径上
⑥ 与其他需要手术的甲状腺或甲状旁腺疾病相关
⑦ 年龄小于20岁，目前尚无证据
2018年发布的JAES临床实践指南建议，主动监测应由「适当的医疗护理团队」进行。包括在颈部影像学方面经验丰富的超声专家的多学科团队是进行主动监测的必要条件，以准确评估原发肿瘤和淋巴结，并在主动监测开始时和过程中与个体患者做出适当的共同决策。值得注意的是，目前缺乏关于20岁以下患者进行主动监测安全性的证据。
关键点 主动监测的候选者是临床T1aN0M0低风险PTMC的成年患者。
2 ETE和LNM的评估
位于甲状腺腹侧且超声特征提示侵袭带状肌的肿瘤不一定适合立即手术。此类病例进展后的转换手术不会影响患者的生活质量QoL，因为只需部分切除肌肉。此外，这种微小的ETE对患者预后几乎没有影响。位于甲状腺外侧包膜的PTMC很少侵袭颈动脉，允许进行主动监测。然而，对于位于背侧且怀疑侵袭气管或RLN的肿瘤，管理策略应非常谨慎。为了评估对气管和RLN的侵袭，除了超声成像，计算机断层扫描CT也可能有用，特别是在肿瘤钙化模糊了肿瘤与这些结构之间关系的情况下。如有必要，采用喉镜检查评估是否存在声带麻痹。根据Kuma医院的报告，肿瘤与气管之间的钝角具有高侵袭风险，见图1。如果肿瘤与RLN走向之间没有正常的甲状腺组织边缘，RLN可能面临侵袭风险，见图2。在手术中，没有PTMC小于7毫米的病例显示出对气管或RLN的侵袭。然而，在51例肿瘤直径为7毫米及以上且与气管之间存在钝角的PTMC中，有12例即24%需要切除软骨或全层切除气管。同样，在98例肿瘤直径为7毫米及以上且与RLN走向之间没有正常边缘的PTMC中，有9例即9%在手术中需要剃除切除、部分层切除或RLN重建切除。简单接触气管或远离RLN走向的肿瘤可以作为主动监测的候选者。
图1 肿瘤与气管之间的角度。A为钝角，B为几乎直角，C为锐角。R表示右侧，L表示左侧。
图2 肿瘤与喉返神经走行之间正常边缘的存在与缺失。A表示存在正常边缘，B表示缺失正常边缘。右侧的喉返神经走行比左侧更倾斜，因此位于气管食管沟远离但在背部区域的肿瘤仍可能有侵袭喉返神经的风险。R表示右侧，L表示左侧。
超声通常用于评估淋巴结转移LNM。当怀疑外侧区有LNM时，建议进行FNAC并测量针头冲洗液中的甲状腺球蛋白。在慢性甲状腺炎的病例中，淋巴结肿大很常见，需要仔细考虑每个个案。Ito等人报告称，位于甲状腺上极的PTMC更可能出现临床或病理上的外侧区淋巴结转移，Jeon等人则将年龄小于50岁、男性和肿瘤中的微钙化识别为外侧区淋巴结转移的风险因素。然而，由于除了年轻年龄之外，没有证据表明这些风险因素是疾病进展的预测因素，因此具有这些风险因素的病例不应被视为不适合主动监测的候选者。
关键点 应通过超声评估甲状腺外扩展ETE和淋巴结转移，LNM。如有需要，可以增加CT成像。对于评估对气管和RLN的侵袭，特别应关注肿瘤表面与气管之间形成的角度以及肿瘤与RLN走向之间是否存在正常的甲状腺组织边缘。
3 通过胸部CT评估远处转移
关于低风险PTMC的远处转移发生率，Sugitani等人报告称，在148例T1aN0 PTMC患者中，没有一例显示出远处转移或远处复发。Ito等人报告称，在626例接受手术的T1aN0患者中，随访期间未发现远处转移。Choi等人报告称，在4927例符合纪念斯隆凯特琳癌症中心MSKCC主动监测指征的低风险PTMC中，没有一例显示出远处转移。Reinke等人检测到803例PTMC中有6例即0.7%出现远处转移，但527例T1aN0 PTMC中没有远处转移。此外，Kawano等人回顾了1000例接受常规术前胸部CT的低风险PTMC患者，报告称这些患者在胸部CT上没有转移病灶。综合来看，低风险PTMC的远处转移发生率极低，常规胸部CT可能造成的危害大于好处。
关于主动监测期间远处转移的出现，Sugitani等人报告称，他们的230例患者中没有一例显示出远处转移，平均随访60个月。Ito等人在其1235例PTMC中同样未检测到任何远处转移，平均随访60个月。Tuttle等人在MSKCC的291例低风险PTC即不超过1.5厘米的病例中未检测到远处转移，中位随访25个月，这表明低风险PTMC在主动监测期间出现远处转移的发生率也极低。
关键点 在主动监测开始时不需要进行胸部CT检查，但如果有疾病进展，可能需要进行胸部CT。
4 影响成年PTMC患者决策的因素
年龄
来自Kuma医院的一项研究纳入了1235例低风险PTMC观察病例，显示60岁及以上患者的10年进展率为2.5%，40至59岁患者为4.9%，小于40岁患者为22.5%，其中进展指肿瘤直径增大至12毫米及以上或出现LNM。多变量分析显示年轻年龄即40岁及以下是PTMC进展的独立风险因素，比值比4.348，95%置信区间为2.293至8.196，p小于0.0001。Miyauchi等人估计，20岁患者的终身疾病进展概率为48.6%，30岁为25.3%，40岁为20.9%，50岁为10.3%，60岁为8.2%，70岁为3.5%。
其他研究也表明，老年患者的PTMC进展率相对较低。
关键点 低风险PTMC的老年患者是主动监测的理想候选者。虽然年轻患者的肿瘤更可能进展，但这些患者仍然可以成为主动监测的候选者，因为主动监测后手术的结果非常好，即使在20多岁时就诊的患者，其终生进展概率也低于50%。
多发性
自2003年Kuma医院首次报告主动监测以来，多发病灶未被视为排除标准。在162例主动监测病例中，有30例即18.5%存在多发病灶。Ito等人在2010年的一项报告中发现，多发性病例与孤立性病例的PTMC增大率没有显著差异。此外，在1055名接受立即手术的患者中，多发性与无病生存率DFS之间没有显著关联。2014年，他们对1235例主动监测期间PTMC进展的风险因素进行了多变量分析，显示多发性不是肿瘤增大达到3毫米及以上或出现LNM的风险因素。Sugitani等人招募了571例低风险PTMC，并在CIH和日本医科大学医院进行了1年及以上的主动监测，发现115例多发病例和456例孤立病例的10年进展率分别为14.8%和12.2%，p等于0.51。此外，多发性在多变量分析中也不是进展的风险因素。在该研究中，10名多发病灶患者中有9名被迫接受全甲状腺切除术，作者得出结论，主动监测对多发PTMC具有优势，以避免全甲状腺切除术及其导致的手术并发症。在美国、加拿大或韩国关于低风险PTMC的主动监测结果的协议和报告中，多发性未被列为排除标准。
关键点 没有数据表明肿瘤多发性与肿瘤增大和LNM的出现相关。因此，具有多发病灶的PTMC患者可以成为主动监测的候选者。
家族史
Uchino等人对6458例分化型甲状腺癌DTC手术病例进行了回顾性分析，报告称258例即4.0%为家族性DTC。这些病例更可能是多发性，并且在残余甲状腺中复发的可能性更高，DFS率低于散发性DTC。然而，家族性和散发性DTC之间的远处复发率和总体生存率没有差异。Ito等人报告称，在6015例PTC手术病例中，273例即4.5%为家族性PTC，临床病理特征除多发性外，DFS率和特定病因死亡率在家族性和散发性PTC之间没有差异。他们得出结论，家族性患者的治疗策略应与散发性患者相同，唯一的不同是建议家族性患者进行全甲状腺切除术。
Lupoli等人在1999年分析了7例家族性PTMC，报告称多发性和LNM的发生率较高。Capezzone等人对291例PTMC手术病例进行了中位随访8.3年的回顾性分析，并比较了248例散发病例和43例家族病例之间的变量。发现家族病例更可能在两个叶中有病理性病灶，临床LNM呈阳性，并且有复发。因此，他们得出结论，家族史在PTMC的管理中应给予充分考虑。另一方面，Ito等人发现家族性和散发性病例在增大和LNM出现方面没有显著差异。因此，家族史的存在不应成为主动监测的禁忌症。然而，家族性PTC可能更具侵袭性。当计划对家族性病例进行手术时，应考虑全甲状腺切除术。
关键点 具有PTC家族史的患者的PTMC可能是主动监测的候选者。
生育愿望和怀孕
在适当管理下，妊娠期间的DTC患者通常能获得良好的结果，且可以安全分娩。Kuma医院的Shindo等人分析了妊娠期间的低风险PTMC患者，报告称妊娠期间肿瘤增大达到3毫米及以上的发生率较高，9名患者中有4名即44.4%，而在年龄调整的对照组中则为11.1%，27名患者中有3名，p等于0.0497。然而，研究队列较小，调查时间较短。Kuma医院的Ito等人随后调查了能够怀孕的低风险PTMC女性患者是否可以成为主动监测的候选者，通过增加病例数量并延长研究时间。在这份报告中，50名低风险PTMC患者在主动监测期间经历了51次妊娠。尽管有4名患者即8%的PTMC直径增加达到3毫米及以上，但其余46名患者即92%没有观察到大小变化。在四例增大的病例中，两例在分娩后接受手术且没有复发。其余两例因分娩后未增大而继续进行主动监测。
关键点 由于仔细和持续的监测能够安全管理妊娠期间的低风险PTMC，渴望生育的患者和怀孕患者可以成为主动监测的候选者。
钙化
Fukuoka等人报告称，钙化程度与PTMC的增大相关。他们在384名患者共484个病灶中进行了这项研究，平均随访6.8年，将患者分为四类钙化，分别为无钙化、微钙化、大钙化和边缘钙化。每个类别的平均年龄分别为52.1岁、54.2岁、56.3岁和60.1岁，增大达到3毫米及以上的发生率分别为9.6%、5.5%、3.2%和0%。钙化程度与患者年龄显著相关，且粗钙化的肿瘤不太可能增大。此外，在主动监测期间，25.1%和51.8%的病灶在5年和10年的随访中显示出钙化程度的增加。在多变量分析中，最近检查中粗钙化即大钙化或边缘钙化的病例显示出显著较低的增大率，比值比0.34，95%置信区间为0.11至0.87，p等于0.022。在Kuma医院的一项研究中，180名在1年主动监测后接受手术的患者中，160例在主动监测期间未增大的病例中有13.8%显示出2毫米及以上的宏观钙化伴声影，而18例增大的病例中没有显示此情况。相反，来自韩国的Oh等人研究了273例低风险PTMC，观察时间达到1年及以上，中位数42个月，并证明在主动监测开始时具有宏观钙化的病例比具有微钙化的病例更可能显示肿瘤体积增大达到50%及以上，与来自日本的报告不一致。综合来看，钙化程度较弱的低风险PTMC可能会进展，而钙化程度较强的结节则不然，但钙化在时间上会变得更强。因此，钙化细或无钙化的PTMC仍然可以成为主动监测的候选者。
关键点 没有令人信服的证据表明，基于钙化的程度或类型排除PTMC患者考虑主动监测作为管理策略。
血管性
2010年，Sugitani等人在CIH的研究中表明，在230名患者共300个病灶的主动监测中，血管丰富性肿瘤即33个病灶、占12%，其增大达到3毫米及以上的比例为30.3%，高于血管贫乏肿瘤即245个病灶、占88%的3.7%，p小于0.0001。此外，在2016年，Fukuoka等人在同一机构调查了每个肿瘤随时间变化的血管性与预后的关系。根据他们的数据，初始主动监测时具有丰富血管性的70个病灶中有14.6%增大达到3毫米及以上，显著高于410个血管贫乏病灶的4.6%。此外，在初始评估时具有丰富血管性的PTMC在主动监测期间61.4%的病例中血管性降低。在多变量分析中，最近检查中血管贫乏的病例显示出显著较低的肿瘤增大率，比值比0.17，95%置信区间为0.07至0.43，p等于0.0004。因此，尽管血管丰富的肿瘤比血管贫乏的肿瘤有更高的增大风险，但低风险PTMC的血管性随着时间的推移而降低。
关键点 缺乏证据表明，基于血管性程度排除PTMC患者考虑主动监测作为管理策略。
Graves病与良性结节的共存
目前尚无研究报告调查Graves病对主动监测下PTMC的影响。
关于Graves病患者术后PTC的预后结论存在差异。但至少没有证据表明这些病例应被排除在主动监测候选者之外。Graves病治疗导致的甲状腺刺激激素TSH水平变化可能会影响主动监测期间肿瘤的增大。
关于共存的良性结节，尽管未来可能因良性结节增大而需要手术，但没有证据表明应排除良性结节患者的PTMC进行主动监测。
关键点 没有证据表明Graves病或良性结节患者应被排除在PTMC的主动监测候选者之外。管理策略应根据共存疾病的手术指征来决定。
二、随访与监测
如表1所示，少数PTMC在主动监测下显示进展，即肿瘤增大或新淋巴结转移LNM出现。因此，随访检查是必要的，以避免因疾病进展而忽视手术的时机。表3总结了主动监测期间手术的指征。
表3 主动监测后进行甲状腺微小乳头状癌手术的指征
① 肿瘤直径达到13毫米
② 新淋巴结转移的出现
③ 患者偏好的变化
④ 出现其他需要手术的甲状腺疾病或甲状旁腺疾病
1 检查之间的适当间隔
在两家日本机构的主动监测前瞻性研究中，监测开始时每年进行两次超声检查，之后至少每年进行一次。经验丰富的检查员评估肿瘤大小的变化和新甲状腺病变及LNM的出现。其他主动监测方案建议每年进行一次或两次超声检查，或在主动监测开始后的两年内每六个月检查一次，之后如果没有变化，则每一到两年检查一次。尽管尚未发表关于超声检查最佳间隔的比较研究，但大多数前瞻性研究采用每六个月或每年进行一次随访检查。关于何时可以进一步延长检查间隔，比如每2至3年一次，没有证据。
关键点 建议在主动监测开始后的1至2年内每六个月进行一次由经验丰富的检查员实施的PTMC超声评估，之后如果未发现疾病进展，则每年进行一次。
2 肿瘤增大的定义和手术的适当时机
肿瘤大小通过超声在矢状面和冠状面图像上测量，通常最大值被视为最大直径。增大被定义为最大直径增加达到3毫米及以上，由Ito等人在2007年提出。在2010年，Ito等人和Sugitani等人分别报告了根据该定义的长期观察增大的比率。这个定义简单，因此被许多中心采用。根据这个定义，在主动监测期间没有患者出现喉返神经麻痹或远处转移。
最近，一些研究者将增大定义为肿瘤体积增加达到50%，通过测量三个维度来判断。另一份报告发现，肿瘤体积的倍增时间是肿瘤生长速率的一个非常有用的标志。他们报告说，肿瘤体积的评估可以准确反映肿瘤大小的变化，并可以作为未来生长的潜在预后标志，正如在其他恶性肿瘤中使用的那样。然而，这种方法似乎过于敏感，因为一个结节从6乘6乘6毫米生长到7乘7乘7毫米，其生长率为59%。两家日本机构都认为最大直径增加3毫米及以上为增大，但没有报告手术干预过晚的病例。肿瘤体积的测量受到观察者变异性的高度影响，因为超声是一种二维技术，体积是通过所有潜在的测量陷阱进行推断的。因此，基于最大直径的评估被推荐作为一种实用和简单的方法。
至于手术时机，Miyauchi等人指出，如果患者愿意，主动监测可以继续到肿瘤直径达到13毫米，因为最大的PTMC即最大直径10毫米增加3毫米后形成13毫米的肿瘤。Sakai等人报告，T1bN0M0 PTC即最大直径11至16毫米、平均11.7毫米的5年和10年疾病进展率分别为5%和12%，与T1aN0M0没有差异，且所有肿瘤小于15毫米的T1bN0M0 PTC患者在手术后没有复发。Miyauchi等人对169例PTMC进行的主动监测肿瘤体积动力学分析报告，仅有3%显示相对快速的生长，即倍增率大于0.5年，17%甚至缩小，即倍增率小于0.1年，而增大结节的发生率随年龄的增长而减少。关于PTMC在增大后的临床过程，Ito等人分析了824例低风险PTMC的系列报告，发现曾经显示最大直径增大3毫米及以上和肿瘤体积增大达到50%及以上的肿瘤中，仅有7.7%和3.8%显示进一步增大。增大后的生长显著低于增大前，许多病例显示肿瘤缩小。这些发现表明，对于最大直径超过10毫米的PTMC，立即进行手术并不总是必要。对于此类病例，可以考虑肿瘤位置即侵犯喉返神经和气管的可能性、生长速度和患者偏好，继续进行主动监测。
关键点 为了评估肿瘤生长，应使用最大肿瘤直径，超声上增大达到3毫米及以上被视为增大。当最大PTMC直径超过10毫米时，立即手术并不总是必要。
3 在主动监测期间是否应进行TSH抑制治疗？
关于低风险PTMC在主动监测期间进行TSH抑制治疗尚未有随机前瞻性试验发表，但已有一些报告关于TSH水平与肿瘤增大之间的关系。Sugitani等人报告称，在323名患者共415个病灶中，诊断时的TSH水平和主动监测期间的平均TSH水平，平均随访6.5年，在肿瘤增大达到3毫米及以上的增大组与未增大组之间没有差异。在多变量分析中，诊断时的TSH未被视为肿瘤增大的显著预测因子，主动监测期间的平均TSH水平与肿瘤体积变化没有显著关联。相反，Ito等人报告，在1235例病例中，平均随访60个月，1184名未接受TSH抑制治疗的患者中有57例即4.8%出现肿瘤增大，而51名接受TSH抑制治疗的患者中仅有1例即2.0%出现PTMC增大。尽管差异不显著，但接受TSH抑制治疗的患者没有出现临床疾病进展，肿瘤大小达到12毫米及以上，或新出现LNM，他们建议TSH抑制治疗可能有助于防止低风险PTMC的进展。来自韩国的Kim等人报告，在126名患者的主动监测中，中位随访26个月，高TSH组肿瘤体积增加达到50%及以上的比率高于其他组。他们报告高TSH水平是PTMC增大的独立风险因素，且低风险PTMC的无进展生存率在TSH大于每升2.50毫国际单位时显著低于其他组。基于上述，不能排除高TSH水平影响低风险PTMC进展的可能性，但至少目前尚无法得出TSH抑制治疗对患者有益的结论。积极的TSH抑制可能对心脏或骨骼产生不良影响，尤其是对老年患者。保持TSH水平在低正常水平以避免过度刺激对于PTMC更可能增大的年轻患者可能是可接受的。
关键点 关于低风险PTMC的主动监测期间TSH抑制治疗的效果尚缺乏充分证据。若进行，保持TSH水平在低正常可能是最佳选择。
4 主动监测应持续多长时间和多少年？
如前所述，低风险PTMC的进展率被认为随着年龄的增长而降低。
然而，老年是预测预后不良的一个重要因素。虽然这种可能性较低，但如果老年患者的PTMC进展且未能及时发现，可能会导致危及生命的情况。目前尚无证据表明主动监测可以在何时或何种年龄停止。终身进行主动监测并不意味着这种策略的劣势，因为即使在手术后，除了定期的术后随访外，可能还需要给予甲状腺激素。Oda等人比较了日本医疗系统中立即手术与主动监测的10年医疗费用，报告称立即手术组的费用约为主动监测组的4.1倍。来自中国香港的报告显示，主动监测组在治疗开始后的16年内医疗费用较低，且此后成本表现也优于立即手术组。
关键点 低风险PTMC的进展发生率可能会随着年龄的增长而降低。然而，如果老年患者的PTMC进展，他们可能会有不良预后。目前尚无证据表明主动监测可以在多少年后停止。因此，建议终身进行主动监测。
三、未来研究主题
1 分子标志物
PTC中常见的基因改变包括BRAF、RAS和RET-PTC突变。BRAF基因突变是最常见的突变，有些研究者报告称PTMC中的这种突变与ETE、LNM和复发相关。BRAF和TERT启动子突变的结合与临床PTC的不良预后相关。Yabuta等人检查了主动监测后切除的PTMC的手术标本，报告称BRAF基因突变的发生率在稳定疾病组、肿瘤增大组和LNM出现组之间没有显著差异，分别为61%、70%和80%。这些病例中没有一个对TERT启动子基因突变呈阳性。而de Biase等人报告称，在431个PTMC中有4.7%存在TERT基因突变。然而，这些突变在他们的队列中与侵袭性特征或临床结果无关。
关键点 目前缺乏PTMC行为的可靠分子标志物。
2 患者报告结果PROs
患者的观点提供了重要的信息。选择主动监测可以避免手术带来的并发症和不良事件，但患者可能会对疾病进展感到焦虑。相对而言，手术可能会减少患者对「癌症」的焦虑，因为他们会感到「治愈」，但手术的副作用可能会持续存在。关于甲状腺癌患者的焦虑，Hedman等人发现，48%的DTC患者报告对复发感到焦虑，即使已经过去了14至17年。Sawka等人报告称，即使是PTMC患者，关于疾病的焦虑在某种程度上也会影响他们的日常生活。Smulever等人显示，在135名肿瘤不超过15毫米的PTC患者中，只有26名即19%在细胞学诊断时选择了主动监测，许多患者选择手术的原因是出于焦虑。相反，Davies等人对234名在Kuma医院接受主动监测的患者进行了半结构化访谈和实地观察的混合方法调查。尽管37%的患者对癌症进展感到不安，但60%的人表示与主动监测早期相比，他们的焦虑有所减轻。此外，83%的患者报告主动监测是他们个人最佳的管理策略。
关于接受主动监测的患者与接受立即手术的患者之间焦虑的比较，已发表的研究数量有限。Yoshida等人在一项横断面研究中比较了20名接受主动监测的患者与30名接受手术的患者的焦虑，使用状态-特质焦虑量表发现，选择主动监测的患者在调查时倾向于比接受手术的患者有更深的焦虑。然而，焦虑程度与每个患者的特质焦虑相关，而与管理选择即主动监测或立即手术无关，并且与时间的长短呈反比。Jeon等人使用12项短表SF-12问卷在一项横断面研究中比较了43名接受主动监测的患者与148名接受叶切除术的患者的生活质量QoL，报告称主动监测组的心理负担低于叶切除组，系数-7.71，置信区间为-15.26至-0.16，p等于0.045。Kong等人纵向比较了203名接受主动监测的患者与192名接受手术治疗的患者，使用特定于甲状腺的QoL问卷。他们报告称，主动监测组在调查开始时在心理健康方面优于手术组，并且在8个月调查结束时在心理和身体健康方面也优于手术组。
主动监测在身体QoL方面似乎优于手术，但焦虑可能比立即手术时更强。通过适当的解释和医疗提供者的态度，患者的焦虑被认为会逐渐减少，但未来需要对主动监测和手术的PROs进行长期比较研究。考虑患者的价值观和偏好，并提供适当的信息和态度，对于共享决策和随访过程至关重要。
关键点 关于低风险PTMC管理的PROs的证据仍然不足，未来需要进行长期比较研究。
本文内容为日本内分泌外科协会甲状腺微小癌工作组共识声明的内容整理，属指南共识解读，供读者参考。
